Профилактика атеросклероза у детей

 Во всем мне хочется дойти до самой сути.

  Б. Пастернак

Атеросклероз характеризуется скрытым возникновением, медленным субклиническим хроническим течением воспалительно-инфильтративного процесса преимущественно в артериях, глубоким повреждением липидного метаболизма, полисистемным распространением в организме. Заболевание поражает почти все современное человечество. Атеросклероз относится к группе циклически протекающих воспалительных процессов с аутоиммунным генезом, и с многосторонними молекулярными нарушениями обмена веществ, иммунной, нервной и эндокринной систем. В связи с грубыми повреждениями преимущественно артериальной системы жизненноважных органов (сердце, головной мозг и др.) атеросклероз и его осложнения приводят к ранней инвалидности и преждевременной смерти большое число людей (2).

Причина (этиология) болезни остается недостаточно ясной. Связь ее возникновения с разнообразными предшествовавшими вредными влияниями и многочисленными генетическими нарушениями (полигенные) породила представление о полиэтиологичности и мультифакториальности атеросклероза. Это скорее временная очередная рабочая гипотеза, требующая замены на более обоснованную теорию, которой пока нет. Существовавшая 100 лет “холестериновая” теория не соответствует новым научным фактам, но продолжает иметь важное прикладное значение в работе врача. Роль холестерина в генезе атеросклероза не отрицается. Действительно, до сих пор не удается выявить какую-то одну внешнюю причину болезни. Наследственные повреждения могут быть довольно разнообразными. Так, при мутации генов LDLR или APO—B (семейная гиперхолестеринемия – СГХ) возникает молекулярный дефект структуры и функции мембранных белков-рецепторов к липопротеинам низкой плотности – ЛПНП. В разных странах обнаружили около 1000 вариантов генетических нарушений этих специфических рецепторов. В результате этого наследственного дефекта ЛПНП не могут быть захвачены рецепторами мембраны, и проникнуть в клетку. Поэтому ЛПНП чрезмерно накапливаются в русле кровеносных сосудов (нарушен естественный клиренс ЛПНП). Здесь они захватываются фагоцитирующими моноцитами, подвергаются перекисному окислению (ПОЛ), и в таком виде (окисленные ЛПНП) попадают в интиму стенки сосуда, и в участки повреждения эндотелия – развивается атеросклеротический процесс (2, 4).

Генетические и приобретенные повреждения могут присутствовать не только в структуре клеточных рецепторов, но и лигандах липопротеинов (ЛП). Апопротеины (В,Е) в соединении с ЛПНП обеспечивают в норме взаимодействие с рецепторами мембраны, проникновение в клетку холестерина, и его нормальный метаболизм. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП), тоже при участии лигандов, в норме способствуют поддержанию гомеостаза холестерина. ЛПВП обеспечивают выведению излишков холестерина из клетки и русла крови, транспортируя холестерин в печень. Здесь происходит его катаболизм, и, таким образом, регулируется гомеостаз холестерина в организме. Однако, аполипопротеин С-111 (apo C-111) обладающий провоспалительным действием, в соединении с ЛПНП или ЛПВП существенно повышает риск развития у пациентов инфаркта миокарда.

Дефект отдельных генов или их групп, кодирующих синтез и функцию апобелков, становится специфическим детерминантом атеросклероза. По существу, причины (этиология) в подобных случаях разные (различные мутации), хотя приводят к единому процессу – к атерогенезу и атеросклерозу.

Хорошо известно, что сахарный диабет (СД) и артериальная гипертония (АГ) в большинстве случаев осложняются тяжело протекающим атеросклерозом. При СД повреждения сосудов обусловлены в основном метаболическими расстройствами углеводного и жирового обмена (дислипидемия – ДЛ, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и др.). Гипергликемия и, связанное с ней гликозилирование белков, способствуют нарушению функции эндотелия сосудов (ДЭ) и его повреждению. Участки деструкции эндотелия служат местом развития воспаления и всех последующих стадий атеросклероза. Артериальная гипертония более, чем в 30% случаев тоже осложняется атеросклерозом. В результате нарушения при АГ нервно-эндокринной регуляции сосудистого тонуса и дисфункции эндотелия при высоком кровяном давлении повреждается эндотелий. Все это приводит к воспалению, инфильтрации ЛПНП в интиму сосуда и развитию атеросклероза.

Поскольку СД 2-го типа и АГ возникают обычно не в первые 10 лет жизни человека, то весьма вероятно, что эти болезни развились на фоне уже ранее скрыто протекавшего атеросклероза, и они, как факторы риска, лишь спровоцировали более тяжелое течение последнего. Подобная взаимосвязь наблюдается часто и при других болезнях. Так, для гипотиреоза типичны дисфункция эндотелия, увеличение периферического сопротивления сосудов, высокое АД, гиперхолестеринемия, выраженные множественные гормональные и метаболические нарушения, приводящие к тяжелому атеросклерозу. Однако интенсивное гормональное лечение (ELTROXIN) дает быстрый клинический эффект – исчезают признаки гипотиреоза, и обратному развитию подвергаются многие клинико-морфологические симптомы атеросклероза, но все же атеросклероз не исчезает.

Сочетание атеросклероза с ожирением, прогерией, подагрой, желчнокаменной болезнью, нефрозом, болезнью Иценко-Кушинга и другими патологическими процессами тоже не дает оснований рассматривать эти болезни в качестве первопричины атеросклероза. Скорее, речь идет об ассоциации некоторых болезней, имеющих разную этиологию, но на определенном этапе патологического процесса приобретающих сходный патогенез (ДЭ, дислипидемия и др.).

В комплексном морфологическом исследовании, проведенном в 11 странах (12), жировые полоски и пятна (признак воспалительно-инфильтративной фазы атеросклероза) были обнаружены в возрастной группе 5-14 лет в грудной аорте в 87% случаев, в брюшной аорте в 83%, и даже в коронарной артерии – в 30% случаев. Учитывая медленное течение атеросклероза, то весьма вероятно, что ДЭ, его повреждение и воспаление, метаболические нарушения, то есть “долипидная“ стадия болезни возникает гораздо раньше. Действительно, в работе ( 9) было установлено, что у недоношенных детей от матерей с АГ (1-я гр.) и матерей с нормальным АД (2-я гр.), в сравнении с доношенными новорожденными (3-я гр.), имелись достоверно более высокое периферическое и центральное АД, гораздо более выраженная ригидность (жесткость) артерий, и значительное утолщение интимы стенки каротидных артерий. Замечено также в 1-ой группе, по сравнению с 2-й гр., снижение на 30% способности к дилатации сосудов. Пациенты наблюдались 20 лет, и все это время у них сохранялась дисфункция эндотелия сосудов и на 10 мм рт. ст. более высокое АД. Поскольку сегодня общепринято считать (2 ) ранними (доклиническими) признаками атеросклероза ДЭ, утолщение интимы стенки каротидных сосудов, повышенную ригидность артерий и увеличение периферического АД, то приходится признать, что в анализируемой работе у недоношенных детей уже при рождении имелся начальный атеросклероз.

Barker D. ( 5 ) в большой серии работ (в последующем многократно подтвержденных) представил сведения об отчетливом влиянии различных нарушений условий внутриутробного развития плода на последующую заболеваемость и жизнь данного человека. У этих людей рано возникала и тяжело протекала ишемическая болезнь сердца (ИБС), хорошо известное осложнение атеросклероза. Повседневное питание будущих родителей (мужчин и женщин), обедненное белком и\или витаминами, микроэлементами и другими нутриентами, нарушает рост и развитие плода, а после рождения такие дети часто болели, у многих к 1-2 годам жизни отмечалась тучность, затем рано возникали АГ, метаболические расстройства, атеросклероз с, выраженной спустя десятилетия, кардиопатологией. Обширные эпидемиологические исследования в разных странах показали, что состояние детей при рождении, отражающее течение антенатального периода онтогенеза, достоверно влияет на уровень заболеваемости и длительность жизни не только этих людей, но и на их следующее поколение.

Многочисленные экспериментальные наблюдения подтвердили и объяснили в значительной мере механизм возникновения повреждений в половых клетках (гаметопатия), в эмбрионе (эмбриопатия) и плода, которые приводят к антенатальной задержке роста, нарушению развития, к многообразным расстройствам метаболизма и дисплазии. Недостаточное в количественном и\или качественном отношении питание плода, нарушение снабжения его кислородом, гормонами и биологически активными веществами матери, а также ее болезни, воздействие на мать и, соответственно, на плод различных стрессов и неблагоприятных экологических факторов – все это затрудняет реализацию генетической программы внутриутробного роста, нарастания массы тела, и развития плода. На ранних стадиях эмбриогенеза в ответ на неблагоприятные воздействия возникает комплекс неспецифических ультраструктурных, метаболических и информационно-регулирующих весьма устойчивых изменений, которые сопровождаются одновременно адаптивно-компенсаторными сдвигами на субклеточном, молекулярном уровне. Эти неспецифические повреждения еще не приобретают на стадии внутриутробного развития характер определенной нозологии. Однако уровень и направленность этих нарушений (эпигенетическое перепрограммирование, дисфункция эндотелия, гормональные и обменные изменения) указывают на возникновение повышенной предрасположенности организма к возможному воспалению интимы артерии, ДЭ и последующему формированию атеросклероза, либо АГ, СД, метаболического синдрома или других хронических “молекулярных“ болезней. В этом отношении нагляден следующий эксперимент ( 6 ). От самцов мышей, получавших обедненную белком пищу, родилось потомство с большими расстройствами метаболизма и эпигенетического регулирования. Отмечено нарастание в крови содержания липидов, холестерина, триглицеридов, инсулина, изменился синтез кортикостероидных гормонов. Возникла дисфункция эндотелия сосудов. Выявленные неспецифические нарушения и предрасположенность к болезни сохранялись у потомства на протяжении нескольких лет жизни. Регулирующая роль эпигенетического программирования проявляется в адаптации организма к меняющимся условиям окружающей среды (ОС), и в сохранении в эпигенетической памяти приспособительных и компенсаторных сдвигов, возникших преимущественно на протяжении раннего онтогенеза. Морфофункциональные изменения захватывают также систему хранения, обработки и передачи генетической (кодирующей) информации. Несмотря на эволюционно приспособительную роль эпигенетического перепрограммирования, оно, сохраняя в трудных условиях жизнь индивиду, все же ведет в итоге к целому ряду тяжелых хронических болезней с неблагоприятным исходом. Эпигенетическая модификация генома, захватывающая последовательно половые клетки, затем зародыш и эмбрион, если происходит в отягощающих условиях ОС, приобретает центральное значение среди других причин и механизмов развития атеросклероза (8). Таким образом, в значительном числе случаев, если не в большинстве случаев, предпосылки атеросклероза или даже его начальные субклинические признаки формируются в виде ультраструктурных, регуляторных и метаболических нарушений уже в антенатальной стадии онтогенеза.

Атеросклероз – хроническое системное заболевание с повреждением в основном артериальных сосудов, но при этом в организме нет ни одного органа, который не был бы вовлечен в патологический процесс. Начальные повреждения в антенатальном периоде носят неспецифический характер и соответствуют компенсаторно-приспособительному периоду, скрытому от глаз наблюдателя, поскольку протекают на субклеточном, молекулярном уровне. После рождения ребенок подвергается многообразным вредным воздействиям ОС, приобретающих роль факторов риска (ФР) развития болезни, то есть таких условий и влияний, при которых легче возникает патологический процесс или его обострение. На фоне указанных выше антенатальных сдвигов действие ФР имеет особенно опасное влияние, провоцируя раннее и тяжелое течение атеросклероза, и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Представленные эпидемиологические, клинические и экспериментальные данные позволяют считать достаточно обоснованной рекомендацию – начинать профилактику атеросклероза, а вместе с ним и наиболее распространенных и опасных для здоровья и жизни людей ССЗ, задолго до рождения человека. В естественной последовательности: ребенок-юноша\девушка-взрослые (родители)-ребенок и т.д., не следует искать крайнее звено, ибо это непрерывный жизненный цикл. Профилактика должна вестись всегда, везде и для всех.

Основу здоровья населения страны, в соответствии с конституцией, должен составлять большой комплекс государственных мер. Он включает экономические, социальные, экологические и противоэпидемические, просветительные и правоохранные, медицинские, спортивные, финансовые и другие направления, закрепленные законодательно (2,11). Пока, к сожалению, в каждом из перечисленных и других направлениях заботы о человеке имеются глубокие провалы. Причин тому много, о них знают, говорят, что-то делают, но коренные преобразования еще не наступили. Например. Генетические мутации возникают у жителей городов в 1,5-2 раза чаще, чем в экологически чистых районах. По нашим с В.Ф.Мажаровым наблюдениям в загазованных районах одного и того же города частота АГ, ИБС, приступов стенокардии – была в несколько раз больше, чем в чистом районе. В городах России проживает 82% населения. Между тем, по заявлениям специалистов и членов правительства, экологическая обстановка более 73% городов вообще непригодна для жизни. Для физического развития детей и здоровья абсолютно необходимы физические упражнения, спорт, но условий для этого крайне мало (нет специальных площадок, мало бассейнов, тренеров и т.д.), а те, что имеются, в частных владениях, недоступны. Школа не стала учреждением развития здоровья. Среди выпускников средних школ у 40% из них выявлены хронические соматические болезни и еще у 37% молодых людей имелись морфофункциональные отклонения в здоровье. Абсолютно здоровых девушек при диспансерном обследовании обнаружили только 6,5% из числа обследованных (1). Многие проблемы здоровья связаны с плохим санитарным просвещением. Дети начинают курить и потреблять алкогольные напитки (пиво и пр.) с 7-10 лет. По этим пагубным привычкам РФ занимает первое место в мире. Из-за алкоголизма ежегодно в стране умирает несколько сот тысяч человек. Не меньшие потери приносит курение (до 270000 смертей в год), а в последние 15-20 лет и наркотики. Недостаточное или полное отсутствие полового воспитания в школе и даже в семье, ханжеское отношение к проблеме – являются одной из ведущих причин громадного количества абортов в стране. По официальным данным на 100 беременностей приходится более 70 абортов. Чрезвычайно вредные последствия прерывания беременности для физического и психологического здоровья общеизвестны. Более 40% женщин курят, злоупотребляют алкоголем. По сведениям гинекологов у более 90% женщин во время беременности отмечаются те или иные заболевания. В том числе, болезни мочеполовой системы у 20%, анемия у 42% беременных, то есть женщина, и ее плод длительное время страдают от гипоксии (3). А.А.Баранов (1) сообщил, что 50% подростков в России страдают заболеваниями, которые в дальнейшем могут ограничить им возможность реализовать репродуктивную функцию. Следовательно, как мужчины, так и женщины в очень большом числе случаев даже по чисто физиологическому, а часто и по психологическому, их состоянию недостаточно способны дать своим будущим детям здоровье и возможность длительной качественной жизни. Этим данным соответствуют наблюдения неонатологов: среди новорожденных детей лишь в единичных случаях можно констатировать полное здоровье. У остальных детей врачи находят большие или меньшие нарушения развития и здоровья, возникшие внутриутробно или в ходе родов. Следовательно, еще до рождения у многих людей закладываются основы будущих хронических болезней (11). Здоровые дети рождаются только у здоровых родителей. Зачатию ребенка должно предшествовать продуманное и тщательно взвешенное решение будущих родителей. Они планируют беременность с учетом своего здоровья, социальной, физической и психологической зрелости, экономического положения и условий жизни. Желательны предварительное врачебное обследование обоих супругов, лабораторные исследования (иногда и генетические), советы специалистов в центре планирования семьи. Этот начальный этап чрезвычайно важен, поскольку здоровых людей по материалам диспансерного обследования почти нет. Многие курят, злоупотребляют алкоголем, неправильно питаются и страдают полигиповитаминозом (абсолютное большинство), ведут нездоровый образ жизни с частыми нарушениями биоритмов (ночные работы и развлечения). Мало внимания уделяется физической активности и потому более 1\3 молодых людей имеют излишнюю массу тела или ожирение. Нередко кто-то из супругов работает в неблагоприятных экологических и профессиональных условиях. Весьма распространены среди молодежи беспорядочные интимные связи, внеплановые беременности, аборты и болезни, передающиеся половым путем. Безразличие к своему здоровью довольно частое явление не только среди молодежи, но даже в среде социально и профессионально успешных людей, приобретая порой вид бравады и безрассудства. Для родителей забота о своем здоровье должна иметь решающее значение. Они ответственны за здоровье, жизнь, будущее их ребенка перед собой, ребенком, и обществом. К рождению ребенка следует готовиться и стремиться как к большому радостному, но исключительно ответственному событию в жизни. Весь врачебный и обычный житейский опыт утверждает, что не бывает здорового, полноценного потомства, если ребенок зачат хмельными мужчиной и женщиной, отягощенных вредными привычками, болезнями.

Разумеется, вся эта рациональная психология, как и физическое здоровье, должны развиваться и воспитываться с самого раннего детства в каждой семье, в школе, в обществе, при массивном участии квалифицированных СМИ. Увы, реальность такова: от 1\3 до 1\2 всех детей в РФ растут в семьях, где нет отца или (реже) матери, тысячи детей находятся в детских домах, то есть фактически лишены полноценного семейного воспитания, родительской ласки. Становясь взрослыми, такие люди чаще сохраняют ущербное представление о семейных и родительских ценностях, о заботе и ответственности. Это сказывается затем на их безразличном или даже агрессивном отношении к собственным детям (в РФ за год от рук матерей погибает более 200 детей).

Время беременности (особенно первые 8-12 недель) – наиболее трудный, критический период, когда женщина, следуя рекомендациям врача, должна обезопасить себя и, соответственно, плод от всевозможных вредностей, исходящих от ОС. Большую роль играет рациональное питание беременной женщины, разнообразное по набору натуральных продуктов, богатых витаминами (В-9, С, А, Д и др.) и минеральными нутриентами (цинк, железо, селен, йод и т.д.), белком, полиненасыщенными жирами и полисахаридами. Недопустимы всякого рода произвольные эксперименты с диетой. Даже кратковременное нарушение правильного питания женщины, потребление алкоголя, курение, опьянение могут тяжело отразиться на формировании головного мозга и других органов вынашиваемого плода. Следующий ответственный период – грудное вскармливание до 1-1,5 лет, разумеется, с апробированными по возрасту добавками овощей, фруктов, мяса и др. В младенческом возрасте идет развитие вкусовых рецепторов и начинают формироваться вкусовые индивидуальные предпочтения, привычки к сладкому, соленому, жирному. Жир – основной источник энергии организма, и эволюционно к нему возникло естественное пристрастие (выявлен » экономный« ген). Современный человек из-за гиподинамии, особенностей питания тратит в 2-4 раза меньше калорий, чем люди в прошлом. Обильное потребление продуктов сладких, жирных, легко усвояемых и повышенно соленых приводит к дисбалансу между большим потреблением и меньшим расходом энергии. Следовательно, к продуктам такого типа нежелательно развивать пристрастие.

Детям до 2-х лет жизни, если они нормально развиваются и здоровы, обычно не вводят диетические ограничения. Но когда у ребенка рано появляется лишний вес, тучность или, напротив, пониженная упитанность, а также детям, в семье которых метаболические болезни, по консультации с диетологом и после специального обследования вводят коррективы в питание. Так, с целью рано выявить детей (7), предрасположенных к атеросклерозу и болезням сердечно-сосудистой системы с 2-х летнего возраста проводят скрининг: исследуется кровь на содержание холестерина и липидный профиль (рекомендации кардиологов США, Европы и РФ). Однако при таком весьма ограниченном подходе не учитывается гораздо большее число детей с неблагоприятным антенатальным анамнезом, недоношенные, маловесные и больные. Родители этих детей чаще нерационально питаются, имеют вредные привычки, находятся в тяжелых экологических, социально-экономических и производственных условиях, часто болеют, страдают хроническими болезнями. Речь идет о детях, у которых плохие условия вызвали необычное эпигенетическое перепрограммирование генома, нарушили антенатальное и перинатальное развитие и рост (8,11). В результате у них возникли неспецифические морфофункциональные нарушения и повышенная предрасположенность к болезням (в том числе, к атеросклерозу). Следовательно, все дети, повышенно чувствительные к факторам, провоцирующим тяжелые заболевания, и имеющие отягощенный индивидуальный и семейный анамнез подлежат глубокому обследованию и усиленному наблюдению вскоре после рождения, а не только с 2-х лет. В младенческом возрасте удается выявить детей, имеющих признаки артериальной гипертензии, ДЭ сосудов, с ускоренным прибавлением массы тела, увеличенным содержанием в крови холестерина и тому подобными нарушениями, вероятными для начала болезней метаболизма и атеросклероза. Следует также принимать во внимание, что в первые 2-5 лет жизни происходит массовое заражение детей дома, и особенно в детских учреждениях герпес-вирусом и цитомегаловирусом. Эта инфекция сохраняется в организме человека всю жизнь, периодически давая вспышки (активации) заболевания. Установлено, что у взрослых в период обострения ИБС часто значительно нарастал в крови титр антител к ЦМВ, и увеличивалось содержание в крови антигена ЦМВ (полимеразная методика). Это свидетельствовало о синхронном обострении латентной ЦМВИ. Вероятность этиологической роли ЦМВ в развитии атеросклероза еще обсуждается, но участие вируса в патогенезе этой болезни и в поддержании ее хронического течения вне сомнений.

К дошкольному возрасту (5-6 лет) происходит наиболее интенсивное психомоторное и когнитивное развитие детей, они приобретают основной словарный запас, формируется любознательность, характер и нормы поведения, эстетические и этические понятия, мораль, любовь к подвижным и ролевым играм. Наряду с генетическими предпосылками, воспитанию словом и примером принадлежит важнейшее значение в выработке хороших, здоровых привычек культуры питания, отношения к спорту, отношений в семье и коллективе. Напротив, повсеместное привлечение детей к длительным и частым просмотрам видео- и ТВ-программ, к компьютерным играм, чрезмерно распространенное в современном мире, наносит им большой ущерб. При этом уменьшается время бесед, чтения, совместных игр, коммуникации и, что не менее важно, резко ограничивает их подвижность, приучает к гиподинамии. Часто во время сеансов они едят, не будучи голодными, по привычке. Это тоже один из путей последующего ожирения (10).

Нездоровые навыки, приобретенные до школы, трудно преодолеть и транформировать в последующем. Чаще они еще более усиливаются: гиподинамия, лень, разобщенность, раздражительность, агрессивность, компьютерная зависимость, неправильное питание и пр. Поэтому как младенческий, так и дошкольный возраст должен занять в заботе семьи, врача, воспитателей серьезное место в развитии интеллекта и здоровья всех детей, включая меры первичной профилактики атеросклероза. К ним относятся: выработка привычек здорового образа жизни; упорядочность режима труда и отдыха, рациональное индивидуально сбалансированное по составу и калорийности, аппетитное питание. Обоснованное по возрасту и уровню физического развития двигательная нагрузка, отрицательное отношение к курению, потреблению алкоголя; воспитание этического поведения, дружелюбия, оптимизма, взаимопомощи, спокойного восприимчивого отношения к замечаниям и ошибкам, их исправлению. Жизнь это всегда стресс более или менее выраженный. С 6-7 месяцев внутриутробного периода жизни плод реагирует на психоэмоциональное состояние матери, на звуки из ОС (музыка, речь, шум). С этого времени постоянно должно вестись воспитательное воздействие на плод, а затем на ребенка с целью выработки у него эмоциональной устойчивости к разнообразным неблагоприятным влияниям среды обитания. Дистрессу принадлежит важная роль в генезе большинства заболеваний, как у детей, так и у взрослых людей. С каждым годом частота и тяжесть дистресса и, связанных с ним болезней, резко нарастает.

Здоровый образ жизни – чрезвычайно емкое понятие, включающее все стороны сохранения и развития физического, когнитивного, эмоционального здоровья, обоснованного питания, экологического и гуманного воспитания и поведения, предупреждения вредных привычек и т.д. Стремление к здоровому образу жизни – глубоко осознанное и ставшее привычным – вырабатывается в каждом человеке с рождения и на протяжении всей жизни. Это реальный путь к здоровью.

Современная профилактика кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) представляет большой комплекс мер, направленных на предупреждение появления или устранение наиболее значимых в патогенезе болезни факторов риска, которые способствуют возникновению и развитию атеросклероза. Число подобных ФР более 30, а некоторые авторы называют до 200 ФР атеросклероза. Следует определенно заметить, что ни один из известных факторов риска или их многообразных комбинаций сами по себе не могут вызвать атеросклероз, хотя роль некоторых из них в атерогенезе и прогрессировании болезни, развитии кардиоваскулярных и других осложнений чрезвычайно велика. В этом отношении особенное значение имеют гиперлипидемии и дислипидемии, нарушения синтеза, катаболизма и функционирования липидов в организме. Метаболизм жиров тесно взаимосвязан с обменом углеводов, белков, минералов, и регулируется гормональной и нервной системой. В сущности, это единый процесс. По механизму возникновения различают первичную и вторичную гипер- и дислипидемию. К первому варианту относят, генетически обусловленные, семейную гиперхолестеринемию (СГХ), и весьма редкие гипертриглицеридемию, гиперлипидемии, хиломикронемию, комбинированные дислипидемии (2,7). При выявлении этих заболеваний путем скрининга (случайно) или на основе семейных данных о наличии подобных больных в родословной (целевой поиск) – пациент подлежит тщательному биохимическому и генетическому обследованию с участием специалиста липидолога в особом центре.

Последующее наблюдение направлено на возможное снижение гиперлипидемии посредством специальной диеты, повышения физической активности, предупреждения нарастания избыточной массы тела; недопустимы курение и потребление алкоголя (алкоголь стимулирует синтез триглицерида в печени).

Генетические гиперлипидемии протекают тем тяжелее и с тем более быстрым и ранним поражением кардиоваскулярной системы (КВС), чем выше содержание в крови холестерина, ЛПНП, ЛПОНП, липопротеина (а), и чем большее число других ФР имеются у конкретного пациента. Первичная профилактика наследственных дислипидемий возможна лишь на основе генетического анализа и соответствующих рекомендаций (вскоре, очевидно, будут внедрены генетические паспорта, составляемые в раннем возрасте). Цель вторичной профилактики – не допустить поражение сердца и сосудов, предупредить нарастание тяжести заболевания (10). Тактика ее состоит в максимально строгом выполнении здорового образа жизни, индивидуально подобранном питании, физических нагрузок (жир сгорает при работе), отказу от курения, алкоголя, регулярно контролировать вес пациента, избегать множества других ФР. При недостаточной эффективности этих мер, с лечебно-профилактической целью применяются фармакологические препараты. Результативность профилактики первичной гиперлипидемии и вызываемых при ее участии болезней (атеросклероз, панкреатит, поражения глаз, кожи и т.д.) пока весьма низкая. Вероятно, решающее улучшение наступит при внедрении методов лечения (устранения) мутированных генов, регулирующих метаболизм липидов.

Вторичная гиперлипидемия стала в 20-м веке одной из важнейших медицинских и социальных проблем, поскольку с ней чаще связывают развитие атеросклероза и КВЗ, приводящих к смерти. Немало есть пессимистических высказываний на этот счет, что-де атеросклероз неизбежен. Конечно, если забота общества и власти о здоровье людей останется по-прежнему плохой, то медицина по-прежнему будет “тушить пожар“, но не сможет его предупредить.

Возникновение вторичной гиперлипидемии может быть обусловлено разнообразными нарушениями метаболизма при заболеваниях печени, почек, ЦНС, эндокринных желез, под воздействием некоторых лекарств (ретиноиды, тиазидные мочегонные, глюкокортикоиды и др.), при ожирении, СД и т.д. Однако, наиболее часто, по мнению большинства исследователей, это состояние связано с неправильным питанием, когда в рационе значительно преобладают животные жиры, легко усвояемые углеводы, выпечки при общем суточном чрезмерном калораже. Поступление калорий с пищей в организм значительно превосходит их расход. Излишнее питание при недостаточной физической активности приводит к тучности, ожирению, нарушению метаболизма, нарастанию в крови холестерина, липидов и т.д. Кардиологи утверждают, что холестерин – главный ФР возникновения атеросклероза, они находят прямую причинно-следственную связь между уровнем холестерина и ЛПНП в крови и развитием ИБС, и других КВЗ. В качестве доказательства этих положений приводятся сведения об уменьшении за последние 20-25 лет кардиоваскулярной смертности на 50% в Финляндии, США, Японии, Австралии и ряде других стран (4). Этот успех был достигнут на фоне снижения содержания в крови холестерина до 5,2 ммоль\л (в среднем в популяции) в результате почти всеобщего уменьшения потребления продуктов с высоким содержанием холестерина (куриные яйца, сливочное масло, жирное мясо, сыр и т.п.), и отказа многих людей от курения. Холестерин объявили в СМИ “врагом“, и центр государственных усилий по снижению КВЗ сосредоточен на “борьбе” с ним и атерогенными ЛПНП и ЛПОНП. Не умаляя теоретического и практического значения разнообразных мер по нормализации содержания холестерина в крови здоровых и особенно больных людей, следует все же напомнить, что холестерин – отнюдь на “враг”, а важнейший биологический субстрат.

Из приведенных выше фактов видно, что начало атеросклероза не имеет одной определенной причины и четкой временной границы. Он возникает обычно уже внутриутробно как результат относительно длительных морфологических, метаболических и регуляторных нарушений, имеющих многообразную эндогенную (полиэтиологическую) и экзогенную (ОС) природу. Липидная инфильтрация стенок сосудов происходит вторично на фоне первичного воспаления и дисфункции эндотелия, медленно нарастает на протяжении многих лет после рождения. Холестерину принадлежит исключительно важная роль в построении и функции головного мозга (в нем содержится до 30% всего тканевого холестерина), нервных путей, гормонов, эритроцитов, иммунной системы, надпочечников и других органов. Он входит в структуру мембран всех клеток, определяя их текучесть и функциональную активность. В материнском молоке холестерин присутствует в количестве 14 мг на 100мл. В первые два года жизни идут основные процессы адаптации метаболизма, и биохимические параметры крови весьма изменчивы с большими флуктуациями. У новорожденных детей содержание холестерина в крови составляет 53-135 мг\дл (1,37-3,5 ммоль\л), в один год – 70-175 мг\дл (1,81- 4,53 ммоль\л), в 7-8 лет – 150-165 мг\дл; в возрастной период 1-12 лет – 120-200 мг\дл (3,11-5,18 ммоль\л), в 13-17 лет – 120-210 мг\дл (3,11-5,44 ммоль\л). У 10% подростков уровень холестерина в крови превышает 200 мг\дл. В связи с большими колебаниями уровня холестерина в крови в ряде случаев следует через 2-4 недели повторять исследование. Холестерин синтезируется в основном в печени и только 20% от его общего уровня получен из пищи. Многократно показано (изотопные исследования), что при резком ограничении концентрации его в продуктах питания, соответственно, усиливается синтез холестерина в организме, но при большом избытке его в пище холестерин хуже всасывается и значительная его часть выводится с испражнениями. Следовательно, в норме действует достаточно эффективная система ауторегуляции поддержания в крови и тканях необходимого для данного индивида и соответствующих условий организма содержание холестерина (гомеостаз). У жителей США, Финляндии, Германии, России уровень холестерина в крови в среднем более 160мг\дл, что связывают с избыточным потреблением в пищу насыщенных животных жиров. Напротив, в Италии, Испании, Франции преобладают в диете морские продукты. Видимо поэтому у населения этих стран содержание холестерина в крови ниже и реже КВЗ. В Индии и Китае в корзине питания мало животных жиров, но там нарастает частота КВЗ. На промыслах тюленей на побережье Северного ледовитого океана у рабочих из местных народностей и у русских в продуктах питания очень большое содержание холестерина, но они редко страдают ИБС и атеросклерозом. Когда же эти люди переезжают в средние районы Сибири и переходят на другой тип питания с меньшим содержанием холестерина, то они начинают болеть КВЗ, как и местные жители. Между количеством холестерина в продуктах питания и его уровнем в крови нет абсолютной зависимости. Иначе было б достаточно одной диеты бесхолестериновой, чтобы справиться с атеросклерозом. Известно немало примеров развития атеросклероза у пациентов с нормальными величинами холестерина в крови. Например, данные морфологических исследований детей и подростков 5-14 лет, погибших от случайных травм, указывают на отчетливые признаки доклинической формы болезни (у 87% обследованных), но у такого числа пациентов не было высокого содержания холестерина в крови. Обычно у детей уровень холестерина в крови невысокий, но именно в детском возрасте развивается атеросклероз. В этой же группе (5-14 лет) жировые пятна (ЖП) в правой коронарной артерии обнаружены в 30% случаев, но атеросклеротические бляшки (АТБ) были только у 4% обследованных. Однако в группе 25-34 лет ЖП были почти у всех и АТБ – в 29% случаев (12). При этом не было нарастания холестерина в крови.

Наследственная или приобретенная гипергомоцистинемия связана с недостатком в организме фолиевой кислоты (витамин В-9), витаминов В-12, В-6. Вследствие нарушения метаболизма гомоцистеина образуются токсические продукты, вызывающие ДЭ и повреждение интимы стенки сосудов. Вторичная инфильтрация в поврежденный эндотелий окисленной ЛПНП, участие клеточных элементов, факторов коагуляции, аутоиммунных механизмов способствуют развитию воспаления и атеросклероза, независимо от исходного уровня холестерина в крови.

Защитная функция холестерина у детей хорошо известна (антиоксидант, выработка витамина D, обеспечение функции серотониновых рецепторов и синапсов в головном мозгу, и т.д.). В последние 10-15 лет появились работы, в которых показана защитная роль холестерина и у старых людей (возраст более 70 лет). Оказалось, что инфекционные болезни и рак возникали у старых людей с увеличенным уровнем холестерина в крови (более 250 мг\дл) достоверно реже, и жили они на несколько лет дольше, чем их сверстники с нормальным или немного повышенным содержанием холестерина в крови.

По-видимому, наиболее опасно в отношении развития ИБС, инфаркта миокарда (ИМ) или мозгового инсульта (МИ) высокое содержание холестерина (более 250 мг\дл) и особенно ЛПНП (более 130-160 мг\дл) у мужчин в возрасте 45-60 лет. Это период большой жизненной активности, когда они подвергаются действию многих неблагоприятных условий ОС, факторов риска болезни. У женщин в тот же возрастной период кардиоваскулярные катастрофы возникают гораздо реже, хотя у них чаще отмечаются гиподинамия, тучность, более высокое, чем у мужчин, содержание в крови холестерина и ЛПНП. Эти отличия связаны с высоким уровнем у женщин эстрогенов, которые способствуют поддержанию в крови ЛПВП и ограничению повреждающего действия ЛПНП. Падение активности и количества эстрогенов в климактерическом периоде постепенно уравнивают содержание в крови женщин и мужчин холестерина и ЛП, и частоту ИМ и МИ (2).

Динамика содержания и использования холестерина и ЛП в организме весьма неоднозначна в разных странах, представителей разных рас, этносов, цвета кожи, наследственности, типа конституции, психоэмоциональных особенностей личности, социальных и профессиональных групп и т.д. Предлагаемые разными авторами величины холестерина и ЛП в крови как нормальные или высокие (низкие) уровни должны служить в качестве необходимых рабочих ориентиров. Но лишь на основе повторных наблюдений и учета всех индивидуальных характеристик пациента врач принимает решение о диагностической значимости биохимических и клинических параметров. При всей своей ценности цифры не должны заслонять пациента и становиться догмой. Как следует из обширных современных исследований предрасположенность к атеросклерозу (генетически, эпигенетически и т.д.) и сам процесс его возникновения в начале не связаны ни с холестерином, ни с липопротеинами. Но в патогенезе атеросклероза на всех его стадиях – с момента формирования жировых пятен в интиме сосудов и, включая все последующие многолетние морфологические и функциональные нарушения, идут с доминирующим участием холестерина и ЛП. Отсюда большое внимание врачей к динамике этих биологических субстратов у “практически здоровых” людей (с целью профилактики и ранней диагностики атеросклероза), и у пациентов с признаками этой болезни и ее осложнений. Поэтому значительная часть мер в предупреждении кардиоваскулярной патологии, связанной с атеросклерозом, направлена на выявление лиц, имеющих высокие ФР заболевания, и контроль за уровнем содержания в крови пациентов холестерина и ЛП, и проведением оздоровительных воздействий с целью снижения повышенного уровня этих “патогенных субстратов”.

Большие исследования во многих странах показали, что болезни и нарушения развития детей оказывают непосредственное воздействие на вероятность возникновения у них сердечно-сосудистых заболеваний во взрослом состоянии. Поскольку основные КВЗ есть осложнения атеросклероза, а он начинается в детстве, то и предупреждение болезни следует проводить с раннего возраста. Профилактика должна охватить все население и включать в себя пропаганду и внедрение здорового образа жизни, разумное полноценное питание, достаточную подвижность, предупреждение вредных привычек и т.д. Одновременно с той же целью из общей популяции выделяют группы пациентов, у которых отмечаются повышенные ФР заболевания. В качестве упрощенных и доступных критериев распределения детей по группам риска используются величины холестерина и ЛП. Уровень общего холестерина крови: повышенный – более 200 мг\дл (5,2 ммоль\л), умеренно повышенный – 170-199 мг\дл (4,4-5,2 ммоль\л), нормальный – менее 170 мг\дл; триглицериды – норма менее 150 мг\дл (1,7 ммоль\л), повышенный – более 200 мг\дл (2,3 ммоль\л); ЛПВП – нормальный более 35 мг\дл (0,9 ммоль\л). Оптимальный уровень ЛПНП менее 110 мг\дл (2,8 ммоль\л), умеренно повышенный 110-129 мг\дл (2,8-3,4 ммоль\л), высокий – 130 мг\дл (3,4 ммоль\л) и больше (4,7). Наиболее атерогенной считается комбинация: увеличены в крови триглицериды, ЛПНП и\или ЛПОНП, аполипопротеин (В), но одновременно снижены ЛПВП.

Если ребенок практически здоров и уровень липидов и холестерина в крови нормальные, то, как указано ранее, ему необходимы здоровый образ жизни, правильное разнообразное питание, контроль массы тела, регулярная физическая активность, оптимистическое, позитивное психоэмоциональное воспитание и настроение, сведение к минимуму его контакты с факторами риска ОС (10).

В случаях, когда дети часто болеют или неблагополучие в семье, проводятся более частые наблюдения, проверки биохимических и иных диагностических параметров. Рекомендации остаются все те же, как и в предыдущей группе.

Дискутабельным является решение о проведении скрининга на выявление пациентов с гипер- и\или дислипидемией. Американская ассоциация педиатров (ААР) предлагает первый скрининг осуществлять детям с двухлетнего возраста, с чем согласны врачи многих стран. Мотивируется это слишком большими колебаниями исследуемых параметров у младенцев до 2-х лет, некоторой психологической травмой ребенка и семьи, весьма ограниченными возможностями медицины помочь пациенту и дороговизной массового скрининга. Если все параметры исследований оказываются в пределах коридора нормы, то следующий скрининг назначают через 3-5 лет, и затем в 10 лет и в 18 лет. Особого внимания, наблюдения и повторного обследования требуется детям и подросткам с АД более 95-го персентиля возрастной нормы, с лишней массой тела (ИМТ более 85-го персентиля), и если среди родственников были КВЗ у мужчин в возрасте до 55 лет и у женщин младше 65 лет, а также при отсутствии сведений о наличии семейной дислипидемии. Базисные рекомендации (режим, питание, ФА и т.д.) остаются прежними, но когда на этом фоне отмечается повышение уровня в крови холестерина и ЛПНП, то необходимы индивидуальные дополнения. Детям с наследственной (врожденной) дислипидемией питание до 2-х лет дают обычное по возрасту без ограничений. Однако, высокое содержание в крови ЛПНП и холестерина (СГХ) представляет угрозу раннего поражения сердечно-сосудистой системы. В таких случаях предлагается грудное вскармливание ограничить до 7 месяцев после рождения. Далее кормить молочными смесями с уменьшенным до 1-1,5% содержанием жира. Одновременно необходимо корригировать содержание в пище белка, витаминов, углеводов, минералов. Всем детям старше 2-х лет, имеющим высокое содержание в крови холестерина и ЛПНП, рекомендуется постоянно контролируемое диетическое питание. Поскольку в таких семьях в 90% случаев у родителей тоже имеется дислипидемия, и они также нуждаются в соблюдении диеты, то дети более легко приучаются к особенностям питания и менее болезненно это воспринимают. По консультации диетолога в диете уменьшаются или убираются популярные продукты с высоким содержанием насыщенных жиров (шкурка кур, жирное мясо, мороженое, 3% молоко, чипсы, пицца, жирные творог и сыр, икра и легко усвояемые углеводы, сладости, уменьшается потребление поваренной соли, и т.д.). В диете жир должен составлять до 30% от общего калоража, при этом насыщенных жиров не более 10%. Общее количество холестерина в суточном наборе продуктов не более 300 мг. В корзину питания входят разнообразные фрукты и овощи (4-5 раз за день), куры, тощее мясо, оливковое масло, жирная морская рыба (2-3 раза за неделю), бобовые, 1% молоко, творог, орехи и сухофрукты, продукты с высоким содержанием клетчатки, полиненасыщенных жирных кислот, витаминов, микроэлементов. Если спустя 3-4 месяца соблюдения диеты и высокой физической активности все же содержание холестерина и ЛПНП в крови существенно не снизилось, то по согласованию с диетологом, допустимо уменьшить содержание холестерина в дневном питании до 200 мг и насыщенные жиры до 7% суточного калоража. Диетические ограничения не должны плохо влиять на физическое и когнитивное развитие ребенка, на его настроение и самочувствие, он не должен страдать и ощущать себя больным. Влияние врача, родителей, психолога направлено на спокойное, разумное и солидарное с взрослыми отношение ребенка к необходимым ограничениям. Диета не должна нарушаться в школе, детском саду, в гостях и т.д., но допустимы небольшие единожды в неделю “зигзаги”, когда ребенок на прогулке полакомится, например, нежирным мороженым. Детям психологически трудно строго соблюдать диету, когда вокруг много соблазнов. Эффективность диеты весьма небольшая, но все-таки с ее помощью удается предупредить ожирение, нарастание АД, добиться в ряде случаев умеренного снижения в крови уровня холестерина, и, видимо, у части пациентов затормозить развитие кардиоваскулярных заболеваний. Наряду с диетой, физическая активность (ФА) должна стать обязательным элементом здорового образа жизни, воспитываться в каждой семье, во всех детских учреждениях, школе. Оптимальными видами ФА, годными для каждого ребенка, служат ходьба, бег, простые гимнастические упражнения, аэробика. По мере роста дети приобщаются к коллективным играм с мячом, к занятиям в спортивных секциях под руководством тренера и врача. Длительность занятия зависит от степени подготовки и возраста детей, но не менее 40-60 минут в течение дня. Подвижность ребенка следует поощрять, но не бесконтрольно. Не надо впадать из одной крайности (гиподинамия) в другую (физические и эмоциональные перегрузки).

Поскольку предрасположение и начало атеросклероза у большинства людей начинается в антенатальном периоде или в первые годы после рождения, то и повышенное внимание к этой проблеме следует, на мой взгляд, проявлять с первых недель жизни ребенка. Еще до его рождения выяснить у его родителей наличие ФР заболевания, семейный анамнез, и при необходимости обследовать младенца сразу после рождения. Возраст 2 года – лишь рекомендуемый ориентир, он не должен мешать индивидуальной диагностике. Другой важной проблемой остается решение о применении в детском возрасте липидснижающих препаратов, если правильно выполняемая диета и активная физическая нагрузка в течение 6 месяцев не привели к снижению в крови исходного уровня холестерина и ЛПНП, хотя бы на 20%. На сегодняшний день целью и ориентиром служит уровень в крови ЛПНП, но также учитываются содержанне холестерина, ТГ, ЛПВП, апопротеина В. Детям старше 8 лет при уровне в крови ЛПНП190 мг\дл и более при указанных условиях назначают липидснижающие препараты (7). Дети часто плохо переносят эти лекарства (ниацин, никотиновую кислоту, фибраты, смолы, адсорбирующие в кишечнике холестерин) в связи трудностями приема препаратов и частыми побочными явлениями на них. Средством первой линии считается Ezetimibe (снижает всасывание холестерина в кишечнике) и группа статинов. Статины ограничивают синтез холестерина в печеночных клетках и повышают активность мембранных рецепторов к ЛПНП, что ведет к усилению клиренса последних из крови.

В семьях, где у родителей были КВЗ и\или имеются два и более дополнительных ФР, Ezetimibe или статин назначается пациенту уже при уровне ЛПНП в крови 160мг\дл или больше. Еще раньше (при уровне ЛПНП в крови 130 мг\дл или более) применяют эти препараты детям, у которых гиперлипидемия сочетается с СД либо ожирением, болезнью сердечно-сосудистой системы, низким уровнем ЛПВП. В таких случаях допустимо снижать ЛПНП до 110 мг\дл. В целом тактика применения статинов состоит в получении эффекта, а затем подбирают минимальную дозу препарата, поддерживающую положительный результат (7,10). Профилактическое использование статинов взрослым проводят обычно многие годы. В педиатрии нет такого опыта. Некоторая их эффективность отмечена у детей с гетерозиготной СГХ, получавших статин или Ezetimibe более двух лет без существенных побочных явлений. За это время исходный высокий уровень холестерина снизился на 20-40%, уменьшилась, увеличенная до лечения, толщина интима-медиа стенки сонной артерии, функция сосудистого эндотелия тоже улучшилась. Статины обладают также антиоксидантным и противовоспалительным действием, их польза во вторичной профилактике больным ИБС, перенесшим ИМ, МИ – хорошо доказана. Однако современная наука не имеет надежных сведений – уменьшается ли на фоне длительного (более 10 лет) применения статинов детьми группы риска частота формирования поражений кардиоваскулярной системы во взрослом состоянии.

Липидпонижающие препараты далеко не безразличны для здоровья человека, особенно для детей. Лекарства вмешиваются в сложную регуляцию метаболизма высоко структуированного гомеостаза, для поддержания которого работают многие функциональные системы. Фирмы постоянно улучшают статины, все реже бывают побочные явления, но все-таки это пока не оптимальный путь. Для тех пациентов, у которых имеются высокие и опасные ФР заболевания с последующим надежно прогнозируемым риском кардиоваскулярного поражения, статины остаются единственным средством попытаться предупредить эти нарушения.

От атеросклероза пока нет выздоровления. Болезнь прогрессирует с большей или меньшей интенсивностью в зависимости от множества индивидуальных свойств пациента и ОС. Связано это с тем, что нам не удается устранить этиологический фактор, а скомпромитированная в начале жизни эпигенетическая регуляция жизненной программы продолжает негативно действовать. На человека десятилетиями пагубно влияют многочисленные ФР (повреждающие экологические и социально-экономические условия, вредные привычки, дефекты питания, лишняя масса тела, высокое АД, гиподинамия, инфекционные и другие болезни).

Первичная и вторичная профилактика, несмотря на некоторые различия методик, сходятся в главном – предупреждение болезни и ее тяжелых осложнений, стремление обеспечить человеку здоровую полноценную жизнь. К сожалению, медицинские возможности в этом деле весьма ограничены.

Необходима концепция примата здоровья, в которой все в стране поставлено на службу качественной и продолжительной жизни человека. Государственным мерам защиты здоровья граждан следует идти в тесном единении со стремлением каждого человека к сохранению и развитию своего здоровья и здоровья своих детей. Личная ответственность и забота о здоровье должна стать основой идеологии и конкретных действий, которые составят суть всесторонней индивидуальной профилактики.

Ж.Ж.РАПОПОРТ 

Key Words: Prevention of atherosclerosis in children. Epigenetics, Lifestyle, statins, risk factors, dislipidemia, screening; Prophylactic treatment; endothelial dysfunction.

Литература.

1. Баранов А.А. и др. Состояние здоровья детей. Рос. Пед. Ж.2005; 2:4-8.

2. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации. Ж. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Ред Р.Г.Оганов. Приложение 2.2011; 10 (6).

3. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России. Ж. Акушерство и гинекология. 2003;2:3-6.

4. Щербакова М.Ю., Самсыгина Г.А. Вопросы первичной профилактики атеросклероза у детей. ж.Доктор Ру; 2005,01,3.

5. Barker D. In utero programming of chronic disease. Clin Sci.1998; 95: 115-128

6. Carone B. et al. Paternally-induced transgenerational environmental reprogramming of metabolic gene expression in mammals. Cell.2010; 143(7):1084-1096.

7. Daniels S. et al. Management of hyperlipidemia in pediatrics. Curr Opin Cardiol. 2012;27(2):92-97

8. Hocrberg Z. et al. Child health, developmetal plasticity, epigenetic programming. Endocr Rev 2011 32(2): 159-224

9. Lazdam M. et al. Elevated blood pressure in offspring born premature to hypertensive pregnancy. Hypertention, 2010; 56:159-165

10. Petroqlanni M. et al. Changes in CVD risk factors after combined dietary counseling. E-SPEN J 2012, v.7(5): E205-E210

11. Sears M., Genuis S. Environmental determinants of chronic disease and medical approaches (Review). J of environmental and public health, 2012; ID 356798, 12p.

12. Sternby N. et al. Pathobiological determinants of atherosclerosis in youth (PBDAY study) 1986-96. Bulletin of the WHO 1999, 77(3), 250-256

29.10.2012 СТАТЬЯ ОПУБЛИКОВАНА В ЖУРНАЛЕ (ИНТЕРНЕТЕ) ПЕРВАЯ КРАЕВАЯ 2014, №3, СТР.50-56