ПОСЛЕДНИЕ ПУБЛИКАЦИИ

Роль окружающей среды в формировании человека и его наследственности

Профессор Ж.Ж.Рапопорт, Красноярский Государственный Медицинский Университет

Биологические факторы человека, Взросление человека, Генетика, Здоровая среда, Здоровье детей, Наука, Эпигенетика

Роль окружающей среды в формировании человека и его наследственности 

Как известно, зачатие и развитие зародыша человека, его созревание и рост, устойчивость или, напротив, предрасположенность к болезням, потенциальная продолжительность жизни, то есть весь онтогенез осуществляется соответственно индивидуальной программе, заложенной в геноме данного человека. Генетический аппарат, несмотря на постоянные внутренние и внешние мутагенные воздействия, сохраняет исходную высокую устойчивость, консерватизм. Поэтому, как биологический вид, современный человек почти не отличается от своих предков, живших многие десятки тысяч лет назад. Биологически он мало приспособлен и плохо адаптируется к стрессам и дисритмии современной цивилизации. Между тем, на всех стадиях формирования фенотипа и его существования человек непрерывно подвергается влияниям различных внутренних и экологических факторов, по отношению к которым необходима постоянная адаптация. Приспособление осуществляется посредством нескольких стандартных механизмов: повседневные физиологические изменения, в соответствие с меняющимися потребностями, биологическими ритмами, активностью морфофункциональных систем, повышением или подавлением экспрессии определенных генов, генетических сетей (6).

В течении последних 20-30 лет установлено, что дифференциальная экспрессия генов в большой мере регулируется не только генами-регуляторами, но и динамическими эпигенетическими механизмами. Под эпигенетикой понимают систему адаптивной биохимической модификации генома, которая, не изменяя нуклеотидные последовательности ДНК, может, тем не менее, полностью или частично подавить или активизировать на короткое или длительное время транскрипционную деятельность генов. Эпигенетический механизм выполняет чрезвычайно важную биологическую роль в эволюции (7).

Находясь “между” изменчивой окружающей средой (биосферой и культурой — прим. Культура Образования) и геномом, эпигенетическая регуляция в норме обеспечивает приспособление к изменению окружающей среды, выживание, индивидуальное развитие фенотипа, сохранение структуры его генетического аппарата и реализацию генетической программы. Эпигенетические модификации генома могут осуществляться за счет различных биохимических реакций: метилирование цитозиновых оснований ДНК (чаще подавление активности гена, включая импринтинг одного из пары аллелей), ацетилирование гистонов (обычно повышение активности гена и генетической сети), фосфорилирование, изменение трансгенерации микроРНК. Стимулы окружающей среды вызывают ответную реакцию организма в виде эпигенетических изменений активности генов и, соответственно, образования специфических белков. Посредством этих белков последовательно включаются и другие гены, и генетические сети. В клетках, в которых происходят эти процессы, меняется реализация первичной программы функционирования, и при очередном делении (митоз) они передают эпигенетическую модификацию своим дочерним клеткам ( эпигенетическую память). Следовательно, благодаря небольшой биохимической модификации, не затрагивающей основную генетическую структуру, вопреки закону Г.Менделя, меняется программа работы гена и, связанной с ним, генетической сети.

Возникшая эпигенетическая память сохраняется на протяжении жизни индивида, и частично может быть передана следующему поколению, но через 2-3 поколения она все же стирается, в отличие от генетической памяти. Эпигенетические метки (маркировка) определенных генов начинают формироваться еще во время гаметогенеза. В ранней стадии образования зиготы, бластоцита, и в последующие 7 дней начального эмбриогенеза большинство прежних эпиметок стираются, исчезают, но затем происходит образование новых маркировок в соответствии с влиянием окружающей среды (6,7). Наступает важнейший этап эпигенетической “перезагрузки” или повторного программирования генома. Подобный процесс отмечается также, хоть и в гораздо меньшей степени, несколько дней после рождения ребенка, и весьма незначительно – на протяжении всей жизни индивида. С возрастом частично нарушается эпигенетическая маркировка, что, по-видимому, способствует возникновению рака и других тяжелых болезней, прогрессированию старости и наступлению смерти.

Эпигенетический статус генома может быть относительно стабильным длительное время или более лабильным – в зависимости от интенсивности, продолжительности, частоты и своеобразия изменений окружающей среды. Экологические факторы влияют на геном в основном через эпигенетические структуры. Эпигенетическая информация в норме как бы “включает” или, напротив, подавляет реализацию программы генетического аппарата в соответствии с биологическим временем и зрелостью организма и влиянием на него среды. В этом ее особая адаптивная важность. Биологическая система мать-плод является динамичной и весьма неравновесной. Для ее относительной стабилизации требуются оптимальные условия среды, и постоянное взаимное приспособление. Плод чутко реагирует на любые (в том числе, психологические) стрессы, токсины, избыток или дефицит нутриентов, и разные вредности, падающие на мать и, соответственно, на плод. Большинство подобных факторов несут тератогенное влияние, и в первой половине гестации они действуют и воспринимаются неспецифически. Решающее значение принадлежит массивности, продолжительности, повторности воздействия, физико-химической возможности преодолеть плацентарный барьер.

Особенно важна стадия и уровень развития зародыша. Наиболее распространенными вредностями оказываются различные дефекты питания, курение, алкоголь, кислородное голодание. Так, недостаточное питание матери и, соответственно, зародыша-эмбриона, продолжающееся иногда относительно короткое время, в зависимости от “критической” стадии развития зародыша, может для последнего стать причиной гибели, либо нарушения формирования органов, тканей, роста, пролиферации и специализации определенных клеток. Наряду со структурными повреждениями (дистрофия, дисплазия), возникают распространенные метаболические, эндокринные, иммунные и другие стойкие нарушения. Приспособление плода к отягощенным экологическим влияниям проявляется изменением эпигенетической программы, замедлением роста и развития, повышенной выработкой глюкокортикоидных гормонов, снижением активности системы гипоталамус-гипофиз(гормон роста)-инсулиноподобные факторы роста 1 и 2. Нарушается адекватная выработка инсулина и реакция его на динамику концентрации глюкозы в крови. Дисрегуляция касается и системы лептин-гипоталамус. Этому гормону насыщения принадлежит центральное место в метаболизме жиров, углеводов, в регуляции энергетического гомеостаза, в отношении с гормоном голода (грелин).

В крови плода с ограниченным ростом концентрация лептина низкая. Нарушения захватывают большинство гормональных систем: щитовидную железу, систему ренин-ангиотензин, надпочечники, оксид азота и т.д. Принципиально важной является, развивающаяся у таких плодов, метаболическая и эндокринная дисрегуляция, которая закрепляется эпигенетической памятью и сохраняется после рождения, являясь неспецифическим базисом появления различных хронических болезней с молекулярным генезом (9). У детей, родившихся с низким весом (менее 2500 г) и неадекватно пониженной длиной тела, чаще, чем у здоровых детей, уровень лептина начинает быстро увеличиваться, и к 1 году жизни значительно превосходит норму. Такие младенцы быстро набирают вес, к 1-2 годам становятся тучными, и в дальнейшем часто страдают ожирением. Концентрация лептина в крови у них высокая, несмотря на повышенный аппетит. Это указывает на падение чувствительности рецепторов к лептину в гипоталамусе, то есть на резистентность, подобно инсулинорезистентности. Последнее, как и нарушение толерантности к глюкозе, тоже типично для таких детей, но выявляется гораздо позже. Все эти нарушения, возникшие внутриутробно, становятся в последующей жизни ведущим фактором повреждения обмена липидов, холестерина, ЛП, углеводов, и в формировании предрасположенности высокого риска к развитию атеросклероза, СД, АГ, ожирения, ИБС и т.д.

Экологические факторы чрезвычайно разнообразные, влияние каждого из них или чаще совместное их действие на эпигенетические механизмы, превысив некий порог устойчивости, могут в определенных ситуациях нарушить зародышевое программирование генома (6). Вследствие этого активизация или ингибирование гена может в “критической” стадии развития происходить недостаточно точно по времени, месту, полноте развития, последовательности и синхронности вовлекаемых клеток, тканей, органов. Это является частой причиной гибели зародышей, либо нарушенного формирования клеток, тканей, возникновения врожденных пороков. До рождения доживают менее 30% от числа всех зачатых организмов, своего рода закон естественного отбора в действии. Экспериментальные исследования и эпидемиологические наблюдения дают основания утверждать, что эпигенетическому программированию, как и его нарушениям, возникающим при гаметогенезе, либо в ходе образования зародыша, эмбриогенеза – принадлежит исключительно важная роль в онтогенезе, становлении фенотипа. Эпигенетическая память генома о неблагоприятных условиях жизни и развития половых клеток, зародыша, плода, в раннем детстве сохраняется и может впоследствии стать основной причиной повышенного предрасположения к возникновению хронических тяжелых болезней. Эпигенетические сдвиги, возникающие в ответ на неблагоприятные действия окружающей среды, носят, несомненно, адаптивно-компенсаторную целесообразность, нередко позволяют сохранить жизнь индивиду. Но они не безразличные, оставляют структурные и функциональные “следы” (“плату за адаптацию”) в виде повышенной предрасположенности к болезням, и меньшей продолжительности жизни. Например. Недостаточное питание плода во вторую половину гестации приводит к уменьшению роста печени, поджелудочной железы, других органов и жировой клетчатки, но при этом менее всего и в последнюю очередь страдают головной мозг и сердце (адаптация их щадит).

Плата за адаптацию длительное время компенсируется, но след (память) сохраняется и отражается во взрослой жизни. В этом проявляются наследственные генетические и эпигенетические влияния родителей ребенка. Более того, даже дедушка или бабушка, которые подвергались сильным экологическим стрессам, могут эпигенетическим путем повлиять на развитие и здоровье своих внуков и правнуков. Так, у родителей, которые голодали, рождались дети с низким весом. У этих детей в период внутриутробного развития отмечалось нарушение импринтирования гена IGF2 (инсулиноподобный фактор роста) и меньше метилирование ДНК, то есть пострадало эпигенетическое моделирование и, соответственно, снизилась эффективность гормона роста и других факторов метаболизма. Обследование той же популяции через 60 лет показало, что у людей, внутриутробное развитие которых происходило во время голода родителей, а также в дальнейшем у их детей (второе и третье поколения) закономерно отмечалась повышенная склонность к заболеванию ИБС, СД 2-го типа, АГ, ожирением и т.д. (7).

Вес и рост ребенка при рождении рассматриваются как важнейшие маркеры, отражающие итог его внутриутробного развития, и могут служить признаком, прогнозирующим, с высокой долью достоверности, его последующее здоровье, степень риска определенных болезней и продолжительность жизни. Так, между полноценным качественным питанием матери и длительностью жизни ее потомства имеется положительная высокая корреляция. Дети, родившиеся с низким весом (менее 2500 г), гораздо чаще умирали, и продолжительность их жизни во взрослом состоянии была существенно короче, чем у их сверстников, имевших при рождении нормальный вес. Отягощенные условия внутриутробного роста, приводящие к рождению детей с низким весом, служат, очевидно, причиной в 6 раз более частых их заболеваний (АГ, СД, атеросклероз, ИБС и др.), чем у людей, имевших при рождении нормальный вес. Особенно плохо действует на эмбрион, плод, детей до 1-2 лет жизни недостаток в питании матери белка, незаменимых аминокислот, неэстерифицированных жирных кислот, витаминов, цинка, железа и других нутриентов. У них усиливается оксидативный стресс, в последующем явления фиброза и раннего старения (10).

Грудное вскармливание до 1-1,5 лет, обеспечивая оптимальные условия развития, в то же время, служит своего рода защитой для таких людей в будущем от нарушений обмена веществ и ожирения. Те люди, которым посчастливилось в младенчестве быть на грудном вскармливании, при прочих равных условиях, живут дольше. Однако, вредности окружающей среды, затрудняющие внутриутробное оптимальное развитие зародыша, не ограничивается лишь дефектами питания.

У курящих женщин дети рождаются с весом на 500 г меньшим, чем у некурящих. Они хуже развиваются, чаще болеют и умирают. Значительные отклонения от нормального физического и психического развития наблюдаются также у детей, родители которых злоупотребляют алкоголем. А.Баранов сообщает, что в России 50% подростков страдают заболеваниями, которые в последующем существенно ограничивают их возможность осуществить репродуктивную функцию (11).

У более 90% беременных женщин отмечаются патологическое течение беременности, разнообразные болезни, в том числе в 42% случаев анемии. Почти все беременные принимали лекарственные препараты, что нередко особенно опасно для зародыша. В стране более 15% бесплодных браков из-за болезней супругов. По результатам диспансерных обследований только 6,5-10% молодых россиянок могут считаться здоровыми (13). Недоношенные и дети с малым весом в 2 раза чаще были у юных (возраст до 17 лет) беременных женщин, и их дети умирали в 3 раза чаще, чем дети взрослых женщин. Исследования, проведенные в разных странах, показали, что у современных мужчин до 25% сперматозоидов в эякуляте являются патологически измененными. Особенно часто это наблюдается у людей, ведущих малоподвижный образ жизни и подвергающихся разнообразным неблагоприятным экологическим влияниям, курящих и потребляющих много алкоголя. Наиболее опасны подобные влияния в период гаметогенеза. Репродуктивная способность снижается как у этих мужчин, так и у их потомков.

Очевидность пищевого регулирования экспрессии генов достаточно хорошо доказана, но роль отцов в этом вопросе мало известна. В работе ( 12) исследованы мыши-самцы (1 группа), которые после отнятия их от материнского вскармливания и до достижения половой зрелости получали в питании 11% белков (вместо должных 20%), в остальном диета была полноценной. Контрольная группа (2-я) постоянно получала полноценное питание, как и мыши-самки. После оплодотворения самок и получения потомства сравнивали потомство 1-й и 2-й групп. Оказалось, что обедненная белком диета отцов оказала многостороннее влияние на эпигенетическое программирование генов в их сперме, и на генетическое регулирование метаболизма потомства (одинаково на мужское и женское). Отмечено существенное усиление и дисрегуляция активности генов (наиболее значительно в печени). Изменения, по сравнению с контролем, затронули в значительной мере биосинтез стероидов, холестерина, липидов, инсулина, гормона роста, свертывающие факторы крови, толерантность к глюкозе, увеличилось содержание в крови триглицеридов. В потомстве опытной группы выявлено усиленное метилирование гена, кодирующего деятельность рецептора PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor), то есть подавление важнейшей системы регуляции тканевого дыхания, энергетического метаболизма, сосудистого гомеостаза (нарушилось состояние сосудистой стенки, дисрегуляция эндотелия). В результате этого эпигенетического перепрограммирования изменился гомеостаз липидов (повысился их синтез), снизилась противовоспалительная активность системы, и уменьшилось ее антиатерогенное влияние (в норме PPARa помогает выходу холестерина из клетки). Эпигенетическое перепрограммирование в потомстве 1-й группы было связано с усилением метилирования цитозина ДНК, изменением (повышением) активности микроРНК (возрос риск карциномы). Отмеченные метаболические нарушения были стойкими и сохранялись на протяжении нескольких лет жизни мышей.

Таким образом, опыт подтвердил, что серьезные диетические погрешности разнообразно отражаются на гаметогенезе, и возникающее адаптивное эпигенетическое программирование влияет на многие стороны метаболизма, реализации информации, внутриутробное развитие и фенотип потомства, и на всю последующую жизнь.

Эпигенетические модификации генов, возникающие на самых ранних стадиях формирования зародыша и эмбриогенеза, связаны с разнообразными влияниями окружающей среды, но изменения ультраструктур в этих органах являются неспецифическими, стандартными для данного периода развития. Они почти не зависят от индивидуальных характеристик раздражителя (гипоксия, дефекты питания, токсины и т.д.).

В норме клетки размножаются, мигрируют, дифференцируются, занимают должное положение и место, группируются, между ними устанавливаются гуморальные связи, иерархия систем. Все эти процессы требуют потребления энергии. Поэтому вредные влияния окружающей среды, в первую очередь, проявляются в нарушении окислительного фосфорилирования, дыхания, процессов синтеза АТФ, белка, активности ферментов. Энергетическое обеспечение клетки снижается, изменяются внутриклеточный метаболизм и ее ультраструктура – универсальный процесс повреждения. Увеличивается освобождение свободных радикалов, усиливается ПОЛ и их токсическое влияние на мембраны митохондрий, лизосом, ядра, на рецепторы, рибосомы и генетические структуры (ДНК). Одновременно с дистрофическими процессами происходит компенсаторно-приспособительная регенерация поврежденных ультраструктур клеток – антагонистическое противодействие. Исход такого противостояния зависит от интенсивности, длительности экологического “удара“, с одной стороны, а, с другой стороны, — от стадии развития, роста и чувствительности клеток, “критической” фазы (10). До конца эмбрионального периода (до 8-9 недель) реакции клеток однотипные, неспецифические. Результаты происходящих молекулярных изменений воспринимаются по механизму обратной связи генетическим аппаратом и эпигенетической надстройкой, которые фиксируются в памяти на многие годы.

Таким образом, неблагоприятные факторы среды вызывают в половых клетках на стадии созревания, затем у зародыша, эмбриона и частично плода – целый комплекс неспецифических молекулярных, метаболических, регуляторных повреждений. Одновременно действует восстановительная система в пораженных, и\или соседних клетках. Все эти однотипные изменения связаны с генетическим кодом и эпигенетическим адаптирующим программированием, закрепляемым его памятью. Ко времени рождения у таких детей сохраняются на многие годы те или иные отклонения от нормы морфофункциональной системы, нервного, иммунного, эндокринного аппарата (7,14). Внешние признаки нарушенного развития могут отсутствовать или оставаться мало выраженными, но при разных функциональных нагрузках, требующих дополнительного напряжения, они становятся очевидными. Следовательно, у этих детей понижена устойчивость к действию неблагоприятных влияний факторов среды, то есть имеется врожденная эпигенетически запрограммированная предрасположенность к заболеванию. Проявляется важная роль эпигенетических нарушений в происхождении молекулярных болезней. Вначале указанные отклонения носят неспецифический характер, напоминая своей однотипностью неспецифический общий адаптационный синдром (по Г.Селье). Поэтому у таких людей могут развиться в разной последовательности сопряженные (близкие) по патогенезу болезни: метаболический синдром, атеросклероз, СД, АГ, ИБС, ожирение и т.д. Однако для возникновения болезни дополнительно необходимы определенные отягощающие условия – “факторы риска” (1, 3).

Неблагоприятные условия гаметогенеза у будущих родителей. Более 3\4 беременностей внеплановые. Зачатие — часто после употребления алкоголя; пары предварительно не оздоравливаются, курят, злоупотребляют спиртным (более 40% женщин и 70% мужчин), почти все питаются неправильно, качественно неполноценно, подвергаются токсическим влияниям в быту, на производстве и в среде обитания (город). Неблагоприятные условия во время зачатия, последующей беременности и родов – более чем в 90% случаев (11, 13). Соответственно, почти все зародыши и плоды еще до рождения испытывают стрессовые “удары” окружающей среды, их рост и развитие идут в отягощенных условиях, происходит эпигенетическая модификация генома и его программы.

Стрессы в современной жизни травмируют человека еще до рождения и на протяжении всей жизни, играя громадную роль в числе причин болезней, а умение справиться с ними прямо зависит от генетических и приобретенных (воспитание) свойств. Г.Селье и последующие исследователи показали, что интенсивный стресс сопровождается повышенным выбросом в кровь кортикостероидных гормонов, ростом в крови уровня глюкозы, холестерина, липидов и т.д. Одновременно содержание эндорфинов падает, что указывает на отягощающую ситуацию, ведущую к болезни. 

Профессор Ж.Ж.Рапопорт, Красноярский Государственный Медицинский Университет

Эпигенетика — не просто наследование генов

Зрение у детей в различных климатических зонах

Доклад В.Ф. Базарного с 8-го конгресса по приполярной медицине 1990

Генетика: разрушение иллюзий

Гигиена культуры: санитарная проверка среды обитания человека

Родители передают детям не только гены, но и отпечаток своего опыта

Добавить комментарий

Обязательные поля отмечены *

Читайте также

ЗАПУСТИТЬ
Видео, Гиподинамия, Здоровье детей, Мужское здоровье, Наука

Профессор Тарусин о репродуктивной функции мальчиков 

ЗАПУСТИТЬ
Видео, Здоровье детей, Здоровьесберегающие технологии, Профессор Базарный

Школа: либо учим, либо мучим 

ЗАПУСТИТЬ
Видео, Гиподинамия, Здоровая среда, Здоровье детей, Здоровьесберегающие технологии, Методики, Пресса, Профессор Базарный, Физическая культура, Эргономика

Почему в американских школах дети учатся стоя (видео)